5-ASA ngăn cản quá trình sản sinh prostaglandin và leukotrienes cũng như có những tác dụng có lợi khác trên một chuỗi dây truyền viêm. Vì 5-ASA chỉ có tác dụng trong lòng ruột và nhanh bị hấp thu bởi đoạn gần của ruột non, nên chất này phải được bào chế để làm chậm sự hấp thu khi uống. Sulfasalazine, thuốc đầu tiên trong nhóm này, làm chậm sự hấp thụ bằng cách tạo phức giữa 5-ASA với chức sulfa, sulfapyridin. Phức hợp này bị phân cắt bởi hệ vi khuẩn ở hồi tràng đoạn dưới và đại tràng, làm giải phóng 5-ASA. Tuy nhiên, chức sulfa gây ra nhiều tác dụng bất lợi (ví dụ: buồn nôn, khó tiêu, đau đầu), ngăn cản sự hấp thu folate (axit folic) và đôi khi gây ra các phản ứng bất lợi nghiêm trọng (chẳng hạn như thiếu máu tan máu hoặc mất bạch cầu hạt và một số trường hợp hiếm gặp là viêm gan, viêm phổi hoặc viêm cơ tim). Giảm số lượng và độ di động của tinh trùng có khả năng hồi phục, xảy ra ở 80% số nam giới. Nếu được sử dụng, nên dùng sulfasalazine lúc no, lúc đầu với liều lượng thấp (ví dụ: 0,5 g uống 2 lần/ngày) và liều lượng và tần suất tăng dần trong vài ngày đến 1 đến 1,5 g 4 lần/ngày. Bệnh nhân nên bổ sung folate hàng ngày (1 mg uống) và xét nghiệm công thức máu và xét nghiệm về gan đầy đủ sau 6 đến 12 tháng một lần. Viêm thận kẽ cấp tính thứ phát do mesalamine hiếm khi xảy ra; nên theo dõi định kỳ chức năng thận vì hầu hết các trường hợp đều có thể hồi phục nếu nhận ra sớm. Các loại thuốc là phức của 5-ASA với các chất mang khác dường như có hiệu quả tương đương nhưng ít tác dụng bất lợi hơn. Olsalazine (một dimer 5-ASA) và balsalazide (5-ASA kết hợp với một hợp chất không có hoạt tính) bị azoreductases của vi khuẩn (như là sulfasalazine) phân cắt. Những loại thuốc này được kích hoạt chủ yếu ở đại tràng và ít hiệu quả đối với bệnh lý ở ruột non đầu gần hơn. Liều lượng olsalazine là 1000 mg uống 2 lần/ngày và balsalazide là 2,25 g uống 3 lần/ngày (dạng viên nang) hoặc 3,3 g uống 2 lần/ngày (dạng viên nén). Hiệu quả của balsalazide dạng viên nén ở bệnh nhân nữ chưa được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng. Olsalazine đôi khi gây tiêu chảy, đặc biệt là ở những bệnh nhân viêm toàn bộ đại tràng. Vấn đề này được giảm thiểu bằng việc tăng dần liều và dùng thuốc lúc no. Các dạng khác của 5-ASA sử dụng lớp phủ phóng thích chậm và/hoặc phóng thích kéo dài. Asacol HD® (liều điển hình 1600 mg uống 3 lần/ngày) và Delzicol® (800 mg uống 3 lần/ngày) là các dạng phóng thích chậm của 5-ASA được phủ bởi một lớp polyme acrylic có khả năng hòa tan trong pH thích hợp, làm chậm sự phóng thích của thuốc cho đến khi tới được hồi tràng đầu xa và đại tràng. Pentasa® (1 g uống 4 lần/ngày) là một loại 5-ASA tác dụng kéo dài được đóng gói trong các vi hạt ethylcellulose, phóng thích 35% thuốc trong ruột non. Lialda® (2400 đến 4800 mg uống 1 lần/ngày) và Apriso® (1500 mg uống 1 lần/ngày) là dạng kết hợp giải phóng chậm và phóng thích kéo dài có thể được dùng một lần mỗi ngày; dùng thuốc ít thường xuyên hơn của họ có thể cải thiện sự tuân thủ. Tất cả các công thức bào chế của 5-ASA gần như tương đương nhau về mặt điều trị. 5-ASA cũng có sẵn dưới dạng thuốc đạn (500 hoặc 1000 mg trước khi đi ngủ hoặc 2 lần một ngày) hoặc thụt (4 g trước khi đi ngủ hoặc 2 lần một ngày) cho bệnh viêm trực tràng và bệnh đại tràng trái. Các chế phẩm đặt trực tràng này có hiệu quả cho cả điều trị giai đoạn cấp tính và duy trì lâu dài trong viêm trực tràng và viêm trực tràng - đại tràng sigma và các chế phẩm này có lợi ích gia tăng khi kết hợp với 5-ASA đường uống. Những bệnh nhân không dung nạp với các lần thụt do kích thích trực tràng nên dùng bọt 5-ASA. Corticosteroid rất hữu ích cho các đợt bùng phát cấp tính ở hầu hết các dạng IBD khi các hợp chất 5-ASA không phù hợp. Tuy nhiên, corticosteroid không thích hợp để dùng duy trì. Hydrocortisone đường tĩnh mạch 300 mg/ngày hoặc methylprednisolone 16 đến 20 mg 3 lần/ngày được sử dụng cho bệnh nặng; prednisone hoặc prednisolone uống 40 đến 60 mg một lần/ngày có thể được sử dụng cho bệnh mức độ vừa. Điều trị được tiếp tục cho đến khi các triệu chứng thuyên giảm (thường từ 7 đến 28 ngày) và sau đó giảm dần từ 5 đến 10 mg mỗi tuần đến 20 mg mỗi ngày một lần. Điều trị sau đó sẽ giảm dần từ 2,5 đến 5 mg mỗi tuần tùy theo đáp ứng lâm sàng, trong khi tiến hành điều trị duy trì bằng 5-ASA hoặc các thuốc điều hoà miễn dịch. Tác dụng bất lợi của corticosteroid ngắn hạn theo các liều cao bao gồm tăng đường huyết, cao huyết áp, mất ngủ, tăng động và loạn thần cấp. Hydrocortisone dạng thụt hoặc bọt có thể được sử dụng cho bệnh viêm trực tràng và bệnh viêm đại tràng trái; với dạng thụt, 100 mg trong 60 mL dung dịch đẳng trương được dùng một lần/ngày hoặc 2 lần/ngày. Dạng thụt cần được giữ lại trong ruột càng lâu càng tốt; dùng nhỏ giọt vào ban đêm với tư thế bệnh nhân nằm nghiêng bên trái và hông nâng cao, có thể giữ thuốc lâu hơn và tăng độ phân bố. Việc điều trị, nếu có hiệu quả, nên được tiếp tục hàng ngày trong khoảng 2-4 tuần sau đó cách ngày một lần trong 1-2 tuần và sau đó ngừng dần trong vòng 1-2 tuần. Budesonide là một loại corticosteroid có hàm lượng cao (\> 90%) chuyển hóa qua gan lần đầu; do đó, dùng theo đường uống có thể có tác dụng đáng kể đối với bệnh đường tiêu hóa nhưng ức chế tuyến thượng thận ở mức tối thiểu. Budesonid đường uống có ít tác dụng bất lợi hơn prednisolone nhưng không hiệu quả nhanh bằng và thường được sử dụng cho bệnh ít nặng hơn. Budesonid có thể có hiệu quả trong việc duy trì sự thuyên giảm trong 8 tuần nhưng vẫn chưa chứng minh được hiệu quả để duy trì lâu dài. Thuốc được chấp thuận sử dụng cho bệnh Crohn ruột non và có dạng bao tan phóng thích chậm cho viêm đại tràng thể loét. Liều dùng là 9 mg 1 lần/ngày. Thuốc cũng có dạng thụt ở ngoài Hoa Kỳ. Azathioprine và chất chuyển hóa 6-mercaptopurine của nó ức chế chức năng tế bào T và có thể gây chết tế bào T theo chương trình. Các thuốc này có hiệu quả kéo dài và có thể làm giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid và duy trì sự thuyên giảm trong nhiều năm. Những thuốc này thường cần từ 1 đến 3 tháng để tạo được lợi ích lâm sàng, vì vậy corticosteroid không thể bỏ hoàn toàn cho đến ít nhất là tháng thứ 2. Liều lượng azathioprine thường là 2,5 đến 3,0 mg/kg uống 1 lần/ngày và 6-mercaptopurine là 1-1,5 mg/kg uống 1 lần/ngày nhưng thay đổi tùy thuộc vào chuyển hóa của từng cá nhân. Liều azathioprine hoặc 6-mercaptopurine nên được giảmg 50% và điều chỉnh phù hợp dựa trên đáp ứng lâm sàng và cần theo dõi xét nghiệm huyết học ở bệnh nhân có tốc độ chuyển hóa trung bình. Tác dụng bất lợi thường gặp nhất là buồn nôn, nôn và mệt mỏi. Các dấu hiệu ức chế tủy xương phải được theo dõi bằng số lượng bạch cầu thường xuyên (hai tuần một lần trong 1 tháng, sau đó 1 đến 2 tháng một lần). Viêm tụy hoặc sốt cao xuất hiện ở khoảng 3-5% số bệnh nhân; đây cũng là một chống chỉ định tuyệt đối để tái sử dụng hoặc tăng liều. Độc tính trên gan hiếm gặp hơn và có thể được sàng lọc bằng xét nghiệm máu 6 đến 12 tháng một lần. Những loại thuốc này có liên quan đến tăng nguy cơ bị u lympho và ung thư da không u melanin. Trước khi bắt đầu sử dụng các thuốc này, bệnh nhân cần phải làm xét nghiệm để đo hoạt tính của metformin thiopurine methyltransferase (TPMT), một enzym chuyển azathioprine và 6-mercaptopurine thành các chất chuyển hóa 6-thioguanine (6-TG) và 6-methylmercaptopurine (6-MMP). Bệnh nhân cũng nên xét nghiệm kiểu gen cho các biến thể hoạt tính thấp của enzym này. Sau khi bắt đầu dùng các thuốc này, cần đo nồng độ 6-TG và 6-MMP để đảm bảo liều lượng thuốc an toàn và hiệu quả. Hiệu quả điều trị tương quan với mức 6-TG từ 230 đến 450 picomoles trên 8 × 10 8 hồng cầu (RBCs). Độc tính trên tủy có thể xảy ra khi nồng độ 6-TG > 450. Độc tính trên gan có thể xảy ra khi nồng độ 6-MMP > 5700 picomoles/8 × 108 hồng cầu. Nồng độ các chất chuyển hóa cũng có ích ở những bệnh nhân không đáp ứng nhằm phân biệt sự thiếu tuân thủ với tình trạng kháng thuốc. Methotrexate 15 đến 25 mg uống hoặc tiêm dưới da hàng tuần có lợi cho nhiều bệnh nhân mắc bệnh Crohn kháng corticosteroid hoặc phụ thuộc corticosteroid, ngay cả những người không đáp ứng với azathioprine hoặc 6-mercaptopurine. Tác dụng bất lợi bao gồm buồn nôn, nôn và các bất thường xét nghiệm gan không có triệu chứng. Folate 1 mg uống một lần một ngày có thể làm giảm một số tác dụng bất lợi. Cả nam giới và nữ giới dùng methotrexate cần đảm bảo bạn tình là nữ có sử dụng một phương pháp ngừa thai hiệu quả như dụng cụ tử cung, cấy thuốc tránh thai hoặc thuốc ngừa thai uống. Các biện pháp tránh thai ít hiệu quả hơn, như bao cao su, thuốc diệt tinh trùng, màng, mũ cổ tử cung và kiêng cữ theo chu kỳ không được khuyến khích. Ngoài ra, nữ giới và có thể là cả nam giới nên ngừng methotrexate trong ít nhất 3 tháng trước khi muốn thụ thai. Công thức máu hàng tháng và các xét nghiệm về gan kèm theo albumin nên được thực hiện trong 3 tháng đầu điều trị sau đó 8 đến 12 tuần một lần trong suốt quá trình điều trị. Uống rượu, viêm gan B và C, béo phì, đái tháo đường và có thể là bệnh vẩy nến là những yếu tố nguy cơ gây độc tính trên gan. Những bệnh nhân có các tình trạng này tốt hơn là không nên điều trị bằng methotrexate. Sinh thiết gan trước điều trịý không được khuyến khích; sinh thiết gan được thực hiện nếu kết quả của 6 trong số 12 xét nghiệm được thực hiện trong thời gian 1 năm cho thấy nồng độ aspartate aminotransferase (AST) tăng cao. Ức chế tủy xương, độc tính trên phổi, và độc tính trên thận cũng có thể xảy ra khi điều trị bằng methotrexate. Cyclosporine, ngăn chặn việc hoạt hóa tế bào lympho, có thể có lợi cho những bệnh nhân viêm đại tràng thể loét nặng không đáp ứng với corticoid và các thuốc sinh học và những người cần cắt đại tràng. Chỉ có bằng chứng hiệu quả khi sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh Crohn kèm lỗ rò kháng trị hoặc bệnh mủ da. Liều khởi đầu là 2 đến 4 mg/kg truyền tĩnh mạch liên tục trong 24 giờ; người có đáp ứng sẽ chuyển sang liều uống từ 6 đến 8 mg/kg 1 lần/ngày cùng với việc dùng azathioprine hoặc 6-mercaptopurine sớm. Sử dụng lâu dài (\> 6 tháng) bị chống chỉ định bởi nhiều tác dụng bất lợi (như độc tính trên thận, động kinh, nhiễm trùng cơ hội, cao huyết áp, bệnh thần kinh). Thông thường, những bệnh nhân viêm đại tràng thể loét nặng không đáp ứng với corticosteroid và thuốc sinh học không được dùng cyclosporine trừ khi có lý do để tránh phương án điều trị an toàn hơn là cắt đại tràng. Nếu thuốc được sử dụng, nồng độ đáy trong máu phải được giữ trong khoảng 200 đến 400 ng/mL (166 đến 333 nmol/L) và dự phòng Pneumocystis jirovecii nên được xem xét trong thời gian điều trị đồng thời corticosteroid, cyclosporin và thuốc chống chuyển hóa. Tacrolimus, một thuốc ức chế miễn dịch cũng được sử dụng ở bệnh nhân cấy ghép, dường như có hiệu quả như cyclosporine và có thể được xem xét để sử dụng ở những bệnh nhân viêm đại tràng thể loét nặng hoặc kháng trị mà không cần phải nằm viện. Nồng độ đáy trong máu nên được giữ trong khoảng từ 10 đến 15 ng/mL (12 đến 25 nmol/L). Tacrolimus có thể được cho dùng để điều trị ngắn hạn các lỗ rò quanh hậu môn và lỗ rò ở da trong bệnh Crohn. Infliximab, certolizumab, adalimumab và golimumab là các kháng thể kháng yếu tố hoại tử u (TNF). Infliximab, certolizumab và adalimumab rất hữu ích trong bệnh Crohn, đặc biệt là trong việc ngăn ngừa hoặc làm chậm lại sự tái phát sau phẫu thuật. Infliximab, adalimumab và golimumab có lợi trong viêm đại tràng thể loét kháng trị hoặc phụ thuộc corticosteroid. Infliximab được phê duyệt cho bệnh Crohn và viêm đại tràng thể loét được cho dùng dưới dạng truyền đường tĩnh mạch đơn liều 5 mg/kg trong 2 giờ. Tiếp theo là truyền lặp lại ở tuần 2 và tuần 6. Sau đó thuốc được cho dùng 8 tuần một lần. Để duy trì sự thuyên giảm ở nhiều bệnh nhân, thậm chí là hầu hết bệnh nhân, liều cần phải được tăng lên hoặc khoảng thời gian cần được rút ngắn trong vòng một năm hoặc lâu hơn. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận là > 5 mcg/mL. Adalimumab được chấp thuận cho bệnh Crohn và viêm đại tràng thể loét. Thuốc được tiêm với liều tải ban đầu là 160 mg tiêm dưới da và sau đó là 80 mg tiêm dưới da vào tuần thứ 2. Sau liều đó, 40 mg tiêm dưới da, 2 tuần một lần. Liều cần được điều chỉnh để đạt được nồng độ huyết thanh trị liệu > 7,5 mcg/mL. Bệnh nhân không dung nạp hoặc đã mất đáp ứng ban đầu với infliximab có thể đáp ứng với liệu pháp adalimumab. Certolizumab được chấp thuận dùng cho bệnh Crohn. Thuốc được tiêm dưới da dưới dạng 400 mg, 2 tuần một lần với ba liều và sau đó 4 tuần một lần để duy trì. Bệnh nhân không dung nạp hoặc đã mất đáp ứng ban đầu với infliximab có thể đáp ứng với certolizumab. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận là > 20 mcg/mL. Golimumab được phê duyệt sử dụng ở bệnh nhân viêm đại tràng thể loét. Nó được tiêm với liều tấn công ban đầu là 200 mg tiêm dưới da và sau đó là 100 mg vào tuần thứ 2. Sau liều đó, tiêm dưới da 100 mg, 4 tuần một lần. Bệnh nhân không dung nạp hoặc đã mất đáp ứng ban đầu với infliximab có thể đáp ứng với liệu pháp golimumab. Liệu pháp đơn trị bằng các thuốc kháng TNF có hiệu quả rõ rệt đối với điều trị tấn công và duy trì sự thuyên giảm, nhưng một số nghiên cứu cho thấy kết quả tốt hơn khi các thuốc chống TNF được bắt đầu kết hợp với một thiopurine (ví dụ, azathioprine) hoặc methotrexate. Tuy nhiên, do sự gia tăng khả năng xảy ra các tác dụng bất lợi khi điều trị phối hợp, các khuyến nghị điều trị nên theo từng cá nhân. Giảm liều corticosteroid có thể bắt đầu sau 2 tuần. Tác dụng bất lợi trong quá trình truyền (phản ứng truyền) bao gồm phản ứng quá mẫn tức thì (như phát ban, ngứa, đôi khi phản ứng phản vệ), sốt, ớn lạnh, nhức đầu và buồn nôn. Các phản ứng quá mẫn muộn cũng xảy ra. Các thuốc kháng TNF tiêm dưới da (ví dụ, adalimumab) không gây ra phản ứng truyền, mặc dù có thể gây đỏ da, đau và ngứa cục bộ (phản ứng tại chỗ tiêm). U lympho và có thể là các bệnh ung thư khác (ví dụ: ung thư da không phải u melanin), bệnh hủy myelin (ví dụ, bệnh đa xơ cứng, viêm dây thần kinh thị giác), suy tim, độc tính trên gan và độc tính trên huyết học là những mối lo ngại tiềm ẩn khác khi điều trị bằng thuốc kháng TNF. Một số interleukins ức chế miễn dịch và các kháng thể kháng interleukin cũng có thể làm giảm phản ứng viêm và đang được nghiên cứu cho bệnh Crohn. Vedolizumab và natalizumab là các kháng thể kháng các phân tử kết dính bạch cầu. Vedolizumab đã được chấp thuận cho bệnh viêm đại tràng thể loét và bệnh Crohn từ vừa đến nặng. Liều được khuyến cáo của vedolizumab đường tĩnh mạch là 300 mg ở tuần 0, 2 và 6 và sau đó là 8 tuần một lần. Tác dụng của thuốc được cho là chỉ giới hạn đối với đường ruột, làm cho nó an toàn hơn so với natalizumab vốn chỉ được sử dụng như một loại thuốc bậc 2 thông qua một chương trình kê đơn hạn chế cho những trường hợp khó chữa nhất của bệnh Crohn. Nồng độ huyết thanh điều trị được chấp nhận của vedolizumab là > 20 mcg/mL. Ustekinumab, kháng thể kháng IL-12/23, được chấp thuận cho những bệnh nhân mắc bệnh Crohn từ trung bình đến nặng hoặc viêm đại tràng loét đã thất bại với liệu pháp điều trị thông thường. Liều tấn công ban đầu là liều tĩnh mạch đơn trị liệu dựa trên trọng lượng:
Sau liều tấn công, bệnh nhân được dùng liều duy trì 90 mg tiêm dưới da 8 tuần một lần. Các thuốc kháng cytokine, kháng integrin, các thuốc phân tử nhỏ và yếu tố tăng trưởng khác đang được nghiên cứu, là liệu pháp gạn bạch cầu để loại bỏ hết các tế bào miễn dịch đã hoạt hóa. Thuốc phân tử nhỏ là các loại thuốc có trọng lượng phân tử < 1 kilodalton. Một số trong số này hiện đang được sử dụng hoặc đang được phát triển để xử trí IBD. Thuốc được cho dùng theo uống và không có khả năng sinh miễn dịch liên quan đến kháng thể đơn dòng. Tofacitinib là một loại thuốc phân tử nhỏ ức chế Janus kinase 1-3 và được chấp thuận cho bệnh nhân trưởng thành bị viêm đại tràng thể loét từ vừa đến nặng. Liều ban đầu của dạng phóng thích tức thời là 10 mg uống 2 lần/ngày trong ít nhất 8 tuần, tiếp theo là 5 hoặc 10 mg uống 2 lần/ngày. Liều ban đầu của dạng phóng thích kéo dài là 22 mg uống 1 lần/ngày trong ít nhất 8 tuần, tiếp theo là 11 mg uống 1 lần/ngày. Tác dụng bất lợi tiềm ẩn bao gồm tăng cholesterol, tiêu chảy, nhức đầu, bệnh zona (herpes zoster), tăng creatine phosphokinase máu, viêm mũi họng, phát ban và nhiễm trùng đường hô hấp trên. Các tác dụng bất lợi không phổ biến khác bao gồm ung thư và các bệnh nhiễm trùng cơ hội. Ngoài ra, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cũng cảnh báo về tăng nguy cơ thuyên tắc động mạch phổi gây tử vong và tử vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Ozanimod là một thuốc điều biến thụ thể sphingosine 1-phosphate (S1P) và được sử dụng cho người lớn bị viêm đại tràng thể loét đang diễn ra từ trung bình đến nặng. Liều ban đầu là 0,23 mg uống 1 lần/ngày vào các ngày 1 đến 4, sau đó 0,46 mg uống 1 lần/ngày vào các ngày 5 đến 7. Liều duy trì là 0,92 mg, uống 1 lần/ngày, bắt đầu từ ngày thứ 8. Nếu quên một liều trong 14 ngày đầu điều trị, nên bắt đầu lại phác đồ chuẩn độ với 0,23 mg uống 1 lần/ngày. Nếu quên một liều sau 14 ngày điều trị, nên tiếp tục điều trị theo khuyến cáo. Ozanimod bị chống chỉ định ở những người bị nhồi máu cơ tim trong vòng 6 tháng qua hoặc các vấn đề về tim khác như đau thắt ngực không ổn định hoặc suy tim. Thuốc này cũng bị chống chỉ định ở những người bị rối loạn hệ thống dẫn truyền tim sau đây: Blóc Mobitz loại II cấp 2, blóc nhĩ thất cấp 3, hội chứng nút xoang bệnh lý hoặc blóc xoang nhĩ trừ khi họ có máy tạo nhịp tim đang hoạt động. Nên tránh dùng ozanimod ở những người đã bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua trong vòng 6 tháng qua. Ozanimod cũng nên tránh ở những người bị ngưng thở khi ngủ nặng không được điều trị và những người đang dùng thuốc ức chế monoamine oxidase. Ozanimod có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, gây loạn nhịp tim chậm, giảm số lượng bạch cầu lympho và gây tổn thương gan. |
